GIRK3 è una chiave nella dipendenza da alcool
NICOLE CARDON
NOTE
E NOTIZIE - Anno XIII – 16 maggio 2015.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff dei
recensori della Commissione Scientifica
della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Se si pensa ai milioni di persone che in tutto il mondo bevono birra o vino a pasto e che frequentemente assumono alcolici o superalcolici senza sviluppare tossicodipendenza da etanolo, è naturale porsi il problema del manifestarsi della tendenza compulsiva, oltre che in termini di dosi assunte, in termini di genotipo e fenotipo molecolare favorenti l’innesco della condizione di addiction. La conoscenza dettagliata delle molecole e dei meccanismi che pongono in relazione l’assunzione di etanolo con l’attivazione del sistema a ricompensa dopaminergico mesolimbico, può aiutare a comprendere cosa esattamente accada.
La ricerca sui meccanismi molecolari dell’abuso di sostanze psicotrope potenzialmente tossiche per il cervello, ha recentemente individuato un nuovo oggetto di interesse nei canali del potassio GIRK (G protein-gated inwardly rectifying potassium channels).
Come è noto, i varchi presenti nelle membrane cellulari e in particolare sulla superficie delle cellule eccitabili, sono strutturati come proteine-canale ripartite in due grandi categorie: quelle controllate da molecole chimiche dette ligandi e quelle controllate dal voltaggio che attraversa la membrana plasmatica[1].
I canali GIRK sono una famiglia di canali ionici del potassio (K+) che agiscono da inward-rectifier e sono attivati, cioè aperti, mediante una cascata di trasduzione del segnale che comincia da recettori GPC (G protein-coupled receptors) stimolati da ligando. Tali recettori rilasciano subunità βγ di proteine G attivate (Gβγ), da complessi eterotrimerici di proteine G inattive (Gαβγ) e, infine, i dimeri proteici Gβγ interagiscono con i canali GIRK determinandone l’apertura, con la conseguente iperpolarizzazione di membrana. I canali GIRK si considerano un tipo di canali regolati da proteine G, in quanto subunità di proteine G determinano la loro diretta attivazione. GIRK1, GIRK2 e GIRK3 sono estesamente distribuiti sulle membrane delle cellule del sistema nervoso centrale, mentre il canale GIRK4 è localizzato principalmente nei tessuti del cuore.
I canali GIRK regolano l’eccitabilità neuronica e possono essere attivati da alcool etilico (etanolo), ma il ruolo che hanno negli effetti comportamentali e nell’abuso è scarsamente compreso.
Melissa A.
Herman, con numerosi colleghi coordinati da Candice Condet, ha focalizzato
l’attenzione sul tipo GIRK3, la cui
delezione presenta conseguenze fenotipiche minime in termini biologici, eccetto
che nella risposta alle sostanze psicotrope d’abuso. Il nutrito team di ricerca ha rilevato che
l’ablazione genetica di GIRK3 impedisce all’alcool etilico di attivare la via
dopaminergica mesolimbica, ossia un circuito cruciale per la motivazione alla
ricerca di ricompensa (incentive salience);
ed agisce portando l’animale da esperimento a bere secondo uno stile
compulsivo. Al contrario, un’accresciuta espressione di GIRK3 nei neuroni dell’area
tegmentale ventrale, dove ha origine la via del circuito a ricompensa, riduce
l’assunzione compulsiva. Su tale base si è dedotto che questo canale ionico possa
svolgere un ruolo rilevante nel determinare l’importanza dell’alcool come
incentivo (Herman M. A., et al., GIRK3 gates activation of the
mesolimbic dopaminergic pathway by ethanol. Proceedings of the National Academy of Sciences
USA – Epub ahead of print doi:10.1073/pnas.1416146112,
2015).
La provenienza degli autori dello
studio è la seguente: Committee on the Neurobiology of Addictive Disorders and
Department of Molecular and Cellular Neuroscience, The Scripps Research
Institute, La Jolla, California (USA); Clayton Foundation Laboratories for
Peptide Biology, The Salk Institute for Biological Studies, La Jolla,
California (USA); Department of Pharmacology, University of Minnesota,
Minneapolis and Department of Neuroscience, Icahn School of Medicine at Mount
Sinai, New York (USA).
[Edited
by Floyd Bloom, The Scripps Research Institute, La Jolla, California (USA)].
L’alcolismo è un disturbo cronico recidivante che origina dall’interazione complessa di fattori genetici ed ambientali, incluso lo stress. Tale interazione è influenzata dal consumo costante e protratto di alcool (come parte del circolo vizioso) in vario modo: ad esempio, innescando modificazioni epigenetiche ed accrescendo notevolmente l’intensità fisiologica della risposta allo stress. Il problema principale nel trattamento della dipendenza da alcool è la vulnerabilità alla recidiva anche dopo periodi di astinenza di mesi o anni. Tale vulnerabilità è connessa con le risposte neuroadattative. Una volta che si è sviluppata la dipendenza, gli effetti ansiolitici dell’etanolo diventano un fattore critico nel mantenimento dell’assunzione tossicomanica, perché riducono i sintomi dovuti all’attivazione dei sistemi dello stress per astinenza da alcool ed eventi frustranti[2].
In passato, e a lungo, gli effetti fisiofarmacologici dell’etanolo sono stati attribuiti ad una sua proprietà di alterazione aspecifica del doppio strato fosfolipidico della membrana plasmatica dei neuroni. Attualmente è nota e studiata in dettaglio l’interazione diretta dell’etanolo con una ampia gamma di canali ionici regolati da ligando o dal voltaggio[3], quali: NMDA, GABAA, glicina, 5-HT3, nACh, fra i recettori, e canali come i già menzionati GIRK e i canali del Ca2+ tipo-L. Queste interazioni sono importanti sia per gli effetti acuti che per gli adattamenti di lunga durata. Gli effetti a lungo termine dell’alcool sono dovuti sia a neuroadattamento sia a tossicità.
Nell’assunzione di etanolo, vari sistemi neuronici contribuiscono ai cosiddetti effetti di rinforzo. Come nel caso di altre sostanze psicotrope d’abuso, l’assunzione acuta di etanolo accresce la frequenza di scarica dei neuroni dell’area tegmentale ventrale (VTA). Il meccanismo sottostante questo effetto non è ancora del tutto definito: molti studi considerano la disinibizione dei neuroni dopaminergici come risultato di modificazioni dei recettori MOP e della trasmissione GABA nella VTA, ma l’etanolo eccita anche direttamente i neuroni dopaminergici mediante i canali ionici dipendenti dal voltaggio. Questa attivazione dei neuroni dopaminergici della VTA contribuisce al potere dell’alcool etilico di generare rinforzo nelle fasi iniziali dell’addiction, ma intervengono altri sistemi di neurotrasmissione che possono avere ruoli più persistenti.
Il sistema degli oppioidi contribuisce alla dipendenza da alcool attraverso azioni dopaminergiche e non-dopaminergiche. Nel consumo eccessivo e nel desiderio specifico e intenso (craving) di alcool giocano un ruolo importante anche la trasmissione endocannabinoide e quella glutammatergica mediata dai recettori ionotropici e, in particolare, attraverso i recettori metabotropici mGluR5. La ricerca recente ha individuato il nucleo accumbens quale sede di elezione per questi effetti. In modelli animali, antagonisti dei recettori oppioidi, degli endocannabinoidi e di mGluR5 del glutammato, iniettati nel nucleo accumbens[4], possono ridurre il consumo di alcool etilico e gli effetti di rinforzo dell’assunzione cronica. Un effetto simile si produce riducendo la trasmissione glutammatergica, stimolando i recettori inibitori presinaptici mGLuR2/3.
Herman e colleghi hanno indagato i modi in cui GIRK3 contribuisce agli effetti cellulari e comportamentali dell’etanolo, così come al suo consumo volontario.
I ricercatori hanno rilevato che la delezione costitutiva di GIRK3 nei topi knockout (KO) selettivamente accresce l’assunzione di alcool equivalente al bere frequente e compulsivo degli etilisti, senza interessare il metabolismo dell’etanolo e la sensibilità all’intossicazione da etanolo. Hanno allora proceduto a determinare l’espressione mediata da virus di GIRK3 nei neuroni dell’area tegmentale ventrale (VTA) dei topi KO, per verificare se gli effetti rilevati fossero da ascrivere alla proteina-canale. L’espressione di GIRK3 ha determinato la scomparsa del fenotipo GIRK3 KO, fornendo una riprova significativa. Inoltre, l’espressione nei topi a genotipo naturale ha ridotto la quota media di assunzione spontanea di alcool nell’esperimento tipo.
I topi GIRK3 KO hanno mostrato una risposta attutita all’etanolo della via dopaminergica della VTA. La prova sperimentale è stata ottenuta valutando l’eccitazione indotta dall’etanolo dei neuroni della VTA e il rilascio di dopamina dai terminali assonici formanti sinapsi con i neuroni del nucleo accumbens.
Questi risultati supportano la nozione che le subunità dei canali GIRK dei neuroni della VTA sono un fattore determinante critico della sensibilità dei neuroni dopaminergici alle sostanze psicotrope d’abuso. Infine, lo studio rivela l’impatto comportamentale di questo effetto cellulare, basato sul livello di espressione di GIRK3 nella VTA, che regola la quantità di alcool da assumere in condizioni compulsive da dipendenza etilica: quanto più è elevata l’espressione di GIRK3 tanto minore è la quantità di alcool bevuto.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla
lettura delle numerose recensioni di argomento connesso che appaiono nella
sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina
“CERCA”) e, nel loro insieme, possono costituire un approfondimento ed un
aggiornamento sulla neurobiologia dell’abuso di alcool.
[1] La distinzione, utile a scopo di classificazione e didattico, non corrisponde nella realtà ad una separazione tipologica netta; infatti, vi sono ligandi che hanno effetto su varchi dipendenti dal voltaggio e, viceversa, alcuni varchi controllati da molecole possono essere influenzati dal voltaggio transmembrana.
[2] Lo stato emozionale negativo ed ansiogeno che si sviluppa è dovuto a neuroadattamenti nei sistemi dello stress e nell’amigdala estesa. Per la definizione di amigdala estesa si veda in “Note e Notizie 09-05-15 Notule”. Nelle risposte neuroadattative alla base della dipendenza ha un ruolo rilevante il CRF (CRH), sebbene non siano trascurabili i ruoli di GABA e neuropeptide P con il suo recettore Nk1.
[3] L’etanolo è stato considerato prevalentemente come un modulatore allosterico negativo dei recettori NMDA del glutammato e come fattore in grado di rinforzare la trasmissione inibitoria GABA, con meccanismi presinaptici e post-sinaptici.
[4] Gli stessi effetti sono stati rilevati per somministrazione sistemica, ma non per iniezione in altre sedi cerebrali.